Inleiding
In dit artikel zullen twee van de meest voorkomende specifieke chronische darmontstekingen besproken worden, te weten colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn. In Nederland hebben circa 80.000 mensen (5 per 1000) een chronische darmontsteking. Van alle chronische aandoeningen bij volwassenen heeft 3,7% ernstige darmstoornissen. Daarmee staat deze groep op de 14e plaats van de top 20 van alle chronische aandoeningen.1 De klachten zijn vaak niet specifiek, de diagnose is lastig en vergt een specialistische aanpak. Daardoor is de hoofdbehandelaar bijna altijd de MDL-arts. Tevens is gebleken dat ongeveer de helft van alle mensen met darmklachten hulp zoekt. Bij de helft van dit klachtenpalet stelt de huisarts de diagnose prikkelbaredarmsyndroom (PDS) ofwel Irritable Bowel Syndrome (IBS).2 Daarvan wordt ongeveer 90% door de huisarts zelf begeleid en behandeld. Maar de buikklachten die de anamnestische diagnose PDS hebben gekregen, kunnen verdacht veel op Inflammatory Bowel Disease (IBD) lijken. Dit zijn klachten van heterogene aard en grote verscheidenheid zoals pijn, verstopping, misselijkheid, braken, krampen, diarree, slijm en/of bloed bij de ontlasting.
De specifieke chronische darmontstekingen (IBD) kunnen zich aankondigen met relatief milde klachten. Huisartsen missen bij de diagnostiek in de praktijk een testmethode (point-of-care testing) om de diagnose IBD uit te sluiten. De betrokkenheid van de huisarts bij de diagnostiek en behandeling van IBD zou daardoor verbeterd kunnen worden. Met dit overzichtsartikel wordt ernaar gestreefd om de huisarts meer inzicht te geven in de diagnostiek en behandeling van de specifieke chronische darmontstekingen en om beter zicht te houden op de gevolgen van de MDL-aanpak.
Colitis ulcerosa
Inleiding
Colitis ulcerosa (CU) is een levenslange ziekte die voornamelijk wordt waargenomen in ontwikkelde landen. De precieze etiologie is onbekend, maar er lijkt sprake van interactie tussen genetische factoren en omgevingsfactoren. Daarom is gefundeerde curatieve medische therapie nog niet beschikbaar. Binnen Europa is er een oost-west en een noord-zuid gradiënt, de incidentie lijkt de laatste jaren in Zuid- en Oost-Europese landen te zijn toegenomen.3–5 Ondanks geïndiceerde medische behandeling zijn patiënten toch vaak veroordeeld tot een leven met een aanzienlijke ziektelast en een hoog risico op invaliditeit.6
Definities
Colitis ulcerosa is een chronische inflammatoire aandoening die continue mucosale ontsteking van de dikke darm veroorzaakt, meestal zonder granulomen (bij biopsie). Bij de ontsteking is de endeldarm altijd betrokken en een variabele lengte van colon en sigmoïd over een continu traject en waarbij afwisselend sprake is van opvlammingen en remissies.7
De term ‘ongeclassificeerde inflammatoire darmaandoeningen’ is het meest geschikt voor een minderheid van de gevallen (circa 10%) waarin een definitief onderscheid tussen CU, de ziekte van Crohn of andere oorzaken van colitis niet kan worden gemaakt op basis van coloscopische beeld en het aspect van de mucosa, de ziektegeschiedenis, histopathologie van meerdere mucosale biopsieën en geschikte radiologie.8 Pathologen spreken over ‘ongedefinieerde colitis’ als een colectomiepreparaat overlappende kenmerken van CU en van de ziekte van Crohn bevat.9
Classificatie van de ziekte
Ziektegraad
De mate van uitbreiding van de ziekte bepaalt of er orale en/of plaatselijke therapie gegeven wordt en bepaalt het begin en de frequentie van monitoring. De macroscopische uitbreiding bij coloscopie wordt geclassificeerd als proctitis, linkszijdige colitis en uitgebreide colitis (pancolitis). De ziekte kan zich manifesteren in verschillende delen van de darm (tabel 1). De mate van ontsteking beïnvloedt het management van de patiënt en de keuze van het afgiftesysteem voor een bepaalde therapie. Patiënten met uitgebreide colitis hebben het hoogste risico om colorectaal carcinoom te ontwikkelen, terwijl patiënten met proctitis alleen een vergelijkbaar risico hebben, zoals in de algemene bevolking. Patiënten met linkszijdige colitis (inclusief proctosigmoïditis) dragen een intermediair risico; hun risico benadert echter dat van patiënten met uitgebreide colitis naarmate de ziekteduur toeneemt.10,11 Patiënten met linkszijdige en uitgebreide colitis krijgen daarom over het algemeen het advies om periodiek een controlescopie te ondergaan, terwijl patiënten met proctitis deze bijna niet nodig hebben.12
Tabel 1 Verschillen tussen colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Ernst van de ziekte
Klinische indices voor ernst van de ziekte zijn niet voldoende gevalideerd. De laboratorium- en beeldvormingsparameters en microscopische en endoscopische parameters zijn van meerwaarde. Het beloop van de ziekte kenmerkt zich door exacerbaties (terugval, relaps, schub) en perioden van remissie (verbetering). Remissie wordt gedefinieerd als een ontlastingsfrequentie van driemaal per dag of minder, geen rectale bloeding en normale mucosa bij endoscopie. Zo bleek uit de IBSEN-studie dat afwezigheid van een histologisch acuut inflammatoir infiltraat een rustig verloop van de ziekte voorspelt.13 Bij een rustige colitis ulcerosa kan er sprake zijn van een chronisch inflammatoir celinfiltraat in alle biopsiepreparaten. In 66% van de gevallen werd onregelmatigheid in de cryptenarchitectuur waargenomen. Na 12 maanden follow-up werd bij 52% van de patiënten met een acuut inflammatoir celinfiltraat een recidief gezien, terwijl dit zonder een dergelijk infiltraat bij 25% voorkwam. Evenzo waren terugvalpercentages hoger bij patiënten met cryptenabcessen, mucinedepletie en slijmvliesonderbrekingen.14
De mate van microscopische darmontsteking is ook een risicofactor voor colorectaal carcinoom bij patiënten met een lang bestaande en uitgebreide CU.15 De tabel van ziekteactiviteit (mild/matig/ernstig) naar verschillende indicatoren volgens Truelove en Witts (tabel 2) kan het beste worden gebruikt bij ernstige klachten.
Tabel 2 Ziekteactiviteit naar indicatoren bij colitis ulcerosa.
Bron: Truelove, 195516
Tabel 3 Ziekteactiviteit in colitis ulcerosa volgens de Montreal-classificatie.
S0: herstelfase, geen klachten S1: licht verhoogde defecatiefrequentie, mogelijk bloed bij defecatie, pols en temperatuur zijn normaal S2: verhoogde defecatiefrequentie en mogelijk minimale systeemtoxiciteit (pols en temperatuur zijn verhoogd) S3: alle genoemde parameters zijn afwijkend Bron: Satsangi, 20068
Indeling naar leeftijd bij aanvang
CU presenteert zich voornamelijk in de periode van de adolescentie en is bij beide geslachten gelijkelijk verdeeld. Een vroeg begin voorspelt meestal een minder gunstig beloop. Bij personen onder de veertig jaar met een agressievere aandoening, is therapie met immuunmodulatoren en chirurgische interventies vaker vereist. De aanvang van CU op jeugdige leeftijd en met gelijktijdig optreden van primaire scleroserende cholangitis (PSC) verhoogt de kans op colorectaal carcinoom.
Klinische kenmerken
Symptomen van colitis ulcerosa zijn afhankelijk van omvang en ernst van de ziekte en omvatten bloederige diarree, rectale bloeding, tenesmus, urge incontinentia alvi. Nachtelijke defecatie en vermoeidheid worden vaak gemeld. Toenemende defecatiefrequentie, buikpijn, anorexia en koorts duiden op ernstige colitis. De ontsteking begint karakteristiek in het rectum en strekt zich proximaal uit. De mate van ontsteking bij CU wisselt waarschijnlijk steeds en daarmee soms ook de symptomen. Zo’n 90% van de patiënten met colitis ulcerosa rapporteert rectale bloedingen.18,19 Een ernstige aanval presenteert zich in circa 15% met systemische symptomen zoals gewichtsverlies, koorts, tachycardie, misselijkheid en braken. In 10-20% van de gevallen kunnen ook artropathieën, episcleritis en erythema nodosum gezien worden.
Risicofactoren
Een familiegeschiedenis van colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn verhoogt het risico op het ontwikkelen van de ziekte. Appendectomie in verband met bewezen appendicitis vóór de volwassenheid maakt de kans op CU kleiner. Colitis ulcerosa ontstaat soms wanneer de patiënt gestopt is met roken. Ex-rokers hebben een 70% hoger risico om de ziekte te ontwikkelen, die ook nog ongevoeliger is voor therapie.
Diagnostiek van colitis ulcerosa
Ziekteactiviteit en beloop
Een ‘gouden standaard’ voor de diagnose van colitis ulcerosa bestaat niet. Afspraken omtrent diagnostiek en ontstaan zijn gebaseerd op de evidence-based Ulcerative Colitis Consensus Update van de European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO).20,21 Om klinische remissie bij colitis ulcerosa te beoordelen wordt in studies vaak gebruik gemaakt van de Ulcerative Colitis Disease Activity Index (UCDAI) score. Deze score is gebaseerd op vier variabelen: stoelgangfrequentie, rectale bloedingen, mucosale bevindingen en een cijfer van ziekteactiviteit volgens de behandelaar. Elke variabele krijgt een punt van 0 tot 3 en de maximale score is dus 12. Een score van 10 of meer betekent ernstig ziek. Remissie wordt gedefinieerd als een score van 1 of minder. Soms wordt een score van 2 ook als remissie beschouwd, afhankelijk van de bron. Bij een daling van 3 of meer punten is er sprake van een verbetering van de ziekteactiviteit.22–25
Infectie dient bij colitis ulcerosa te worden uitgesloten. Van het grootste belang is de anamnese. In de Copenhagenstudie is er in 50% van de gevallen sprake van een continu beloop met remissie.26 Als er binnen 2 jaar na diagnose weer ziekteactiviteit optreedt, dan is er een kans van 70-80% dat er 5 aaneengesloten jaren sprake is van de ziekte. 60% van de mensen ervaart afname van de klachten in de tijd. Verschillende studies laten verschillen in cijfers zien. In de IBSEN-studie was de cumulatieve exacerbatiekans over 10 jaar 83%. Bij patiënten boven de 50 jaar nam deze kans af.13 In een Noorse studie was de exacerbatiekans weer veel lager.27 Normale histopathologie sluit de ziekte colitis ulcerosa nog niet uit. In 10% van de gevallen verandert CU in de ziekte van Crohn en vice versa.
Laboratoriumonderzoek in de eerste fase bestaat uit de volgende bepalingen: volledig bloedbeeld, CRP, elektrolyten, leverfunctietests, feceskweek en fecale calprotectinebepaling als accurate marker voor ontsteking. De zogenaamde Travis-criteria zijn de gemodificeerde criteria van Truelove en Witts.28 De klinisch-diagnostische en endoscopische criteria lijken voorlopig minder bruikbaar dan de Travis-criteria. Deze lijst van fysisch-diagnostische symptomen is vooral handzaam bij ernstige exacerbaties van colitis ulcerosa en eventueel chirurgisch ingrijpen. Van belang is dan ook het CRP, dat correleert met de klinische ernst, behalve bij proctitis. Bij een ernstig klinisch beeld zijn BSE, Hb en albumine onderscheidend en als voorspellende biomarker voor eventuele colectomie. Clostridium difficile en cytomegalovirusinfectie (bij immuunsuppressie) kunnen verantwoordelijk zijn voor een klinisch beeld dat lijkt op CU. Flexibele sigmoïdoscopie is noodzakelijk voor een eerste diagnose, maar bij evident rectaal bloedverlies zal meestal gekozen worden voor een volledige coloscopie. Serologische biomarkers als PNF worden in 65% gedetecteerd bij colitis ulcerosa en in minder dan 10% bij de ziekte van Crohn. De fecale calprotectinetest lijkt het meest gevoelig en is een nuttige marker bij de follow-up van CU..29,30 Wel mist calprotectine het vermogen om onderscheid te maken tussen de verschillende darmontstekingen. De fecale calprotectinebepaling (eventueel thuis) blijkt een betrouwbaar alternatief voor ELISA.31,32 Dit leidt tot een nieuwe manier van controle van CU-patiënten via eHealth.33
Kader 1 Complicerende diagnosen bij colitis ulcerosa als systeemziekte
-
De samenhang van artritis van de kleine gewrichten met CU is niet gevalideerd, echter dit is wel het geval met de grote gewrichten (20%) zoals bijvoorbeeld sacro-iliitis (ziekte van Bechterew). MRI is daarbij aangewezen. De behandeling gebeurt niet met NSAID’s, dit is een contra-indicatie bij IBD, maar met anti-TNF monoclonale antilichamen (infliximab) en loopt via de reumatoloog. Hierbij zijn sulfasalazine, methotrexaat en azathioprine ineffectief. Osteoporose (DEXA T-score < -2,5) in verband met het gebruik van corticosteroïden is te behandelen met calcium en vitamine D.35
-
Erythema nodosum (meestal pretibiaal) wordt vastgesteld op klinische gronden. Systemische corticosteroïden zijn vaak nodig.
-
Pyoderma gangrenosum laesies ontstaan vaak na een trauma en lijken niet direct gerelateerd aan exacerbaties. Lokale of systemische corticosteroïden zijn vaak afdoende, maar soms zijn biologicals nodig.
-
Episcleritis en uveïtis: de symptomen zijn in het begin vaak verraderlijk en duren lang, treden vaak dubbelzijdig op en lopen parallel met de colitis-ziektesymptomen. Hiervoor is doorverwijzing naar een oogarts geïndiceerd.
-
Hepatobiliaire ziekten zijn oververtegenwoordigd bij CU. Primaire Scleroserende Cholangitis (PSC) komt in circa 10% voor en ontstaat vaak na meer dan acht jaar CU. Tevens kunnen pericholangitis, steatosis, chronische hepatitis, cirrose en cholelithiasis voorkomen. Vele gebruikte geneesmiddelen voor CU veroorzaken hepatoxiciteit. PSC is een risicofactor voor het ontstaan van cholangiocarcinoom en coloncarcinoom. Diagnostiek: periodieke echografie van de lever en bij twijfel MRI met leverbiopsie. Ursodeoxycholzuur is niet geïndiceerd. Bij significante biliaire strictuurvorming is ERCP met stenten van de dominante stricturen aangewezen.
-
Zwangerschap: bij vrouwen die zwanger willen worden dient de medicatie te worden gehandhaafd in verband met grotere kans op exacerbaties die een grote nadelige invloed hebben op moeder en kind. Bij een zwangerschap of een zwangerschapswens is overleg en controle van de MDL-arts nodig. Van de meeste IBD-medicatie is bekend dat er geen negatieve uitkomsten zijn te verwachten bij het gebruik tijdens conceptie en tijdens de zwangerschap (zie tabel 5 in het hoofdstuk ‘Behandeling van IBD’).36
-
Het risico op colorectaal carcinoom (CRC) is bij CU hoger dan in de algehele bevolking. De kans op CRC bij colitis hangt vooral samen met ernst, uitbreiding en duur van de ziekte. De prevalentiecijfers zijn mede daardoor erg wisselend. Een extra risico op CRC is aanwezig bij:
-
PSC37
-
Histologische activiteit in combinatie met post-inflammatoire poliepen38
-
Familiair voorkomend coloncarcinoom39
Ziekte van Crohn
Inleiding
De ziekte van Crohn is een chronische ziekte die kan ontstaan door interactie tussen genetische factoren en omgevingsfactoren.40 De ziekte komt vooral voor in de ontwikkelde landen van de westerse wereld, maar ook steeds frequenter in ontwikkelingslanden.41 Het is onwaarschijnlijk dat de pathogenese van de aandoening spoedig geheel bekend zal zijn.42 Hedendaagse afspraken omtrent diagnostiek en ontstaan zijn gebaseerd op de evidence-based Crohn’s Disease Consensus Update van de European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO).43,44
De activiteit van de ziekte wordt gemeten met de Crohn’s Disease Activity Index (CDAI).45 De CDAI bevat acht modaliteiten met betrekking tot de duur van een week: defecatiefrequentie, mate van buikpijn, algeheel welbevinden, aantal complicerende symptomen van de ziekte, medicatie voor de klachten, soepele buik, hematocriet, gewicht. In klinische studies worden patiënten met de ziekte van Crohn geïncludeerd met een CDAI waarde van 220. Men spreekt van een remissie bij een waarde < 150 gedurende een jaar. Van respons na therapie wordt gesproken bij een daling van > 100 punten.46 Van relapse spreken we als er opvlamming is van symptomen (langer dan drie maanden) bij een patiënt die in remissie is (CDAI > 150 en een toename van 70 punten).
Klinische symptomen
De ziekte van Crohn is een heterogene ziekte, maar de meest voorkomende symptomen zijn respectievelijk chronische diarree, buikpijn en gewichtsverlies.18 Een acute presentatie lijkt soms op appendicitis acuta en ook op bekende PDS-symptomen. Rectaal bloedverlies komt bij 45% van de patiënten voor en dat is veel minder frequent dan bij CU-patiënten.47 Extra-intestinale uitingen van de ziekte van Crohn worden het meest gezien bij diegenen met een colonlocatie. Symptomen waarmee patiënten zich melden voor de bekende diagnose zijn dan meestal spier- en bindweefselaandoeningen; maar ook perianale fistels in 4-10%.48
Diagnostiek van de ziekte van Crohn
Er bestaat voor de diagnose van de ziekte van Crohn nog geen gouden standaard. De diagnose komt echter tot stand door evaluatie van de klinische symptomen en coloscopische, histologische, radiologische en biochemische bevindingen. Serologische bepalingen behoren niet tot het routineonderzoek. De volgende specifieke anamnese is van belang voor de huisarts: begin van de symptomen; recente reishistorie; voedselintoleranties; recente anamnese van infecties; medicatie; en mogelijk een appendectomie in de anamnese. In eerdere literatuur leek er bij een appendectomie in de anamnese sprake van een hoger risico op aanwezigheid van de ziekte van Crohn (in tegenstelling tot CU). Deze aanname wordt in later onderzoek echter weerlegd wegens eerdere diagnostische bias.49
Voor de ziekte van Crohn worden de volgende risicofactoren gezien: roken; familieanamnese voor inflammatoire darmziekten (IBD); infectieuze gastro-enteritis, waarbij een jaar later de ziekte van Crohn duidelijk kan worden; veelvuldig NSAID-gebruik.50–52 Orale contraceptiva en roken zijn geassocieerd met een opvlamming van de ziekte van Crohn.53 De meest voorkomende afwijkingen in het bloed zijn anemie (20-27%) met dikwijls ijzertekort en trombocytose.54 De bepaling van Hb en volledig bloedbeeld is daarom zinvol. CRP en BSE zijn een grove maat voor ontstekingsactiviteit, terwijl het fecale calprotectine een veel nauwkeuriger beeld geeft.55,56
Kader 2 Fecale point-of-care (POC) testing in de huisartsenpraktijk
De fecale calprotectinetest
Calprotectine is een ontstekingsmarker waarvan de concentratie in de ontlasting gemeten kan worden met de fecale calprotectinetest. Deze test kan ingezet worden bij patiënten met klachten die passen bij het prikkelbaredarmsyndroom. Een negatieve test sluit met zeer grote waarschijnlijkheid IBD uit. Een positieve test is suspect voor een specifieke ontsteking zoals colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn. Om IBD aan te tonen is coloscopie geïndiceerd. Het is de bedoeling dat de patiënt met behulp van deze thuistest zelf een fecesmonster verzamelt en eventueel de uitkomst ook zelf afleest. De huisarts of de praktijkassistente kan de patiënt (binnen een week) zo nodig assisteren met het aflezen van de test.
Een actieve ziekte van Crohn kenmerkt zich door een verhoging van het fecale calprotectine met toenemende migratie van neutrofiele cellen in de darmwand. Bij een bekende diagnose correleert het verhoogde fecale calprotectine met de toegenomen inflammatiekenmerken in de darmwand.57 Calprotectine is bij een opvlamming van bekende ziekte van Crohn een goede voorspellende marker gebleken.58 Als de ziekte beperkt is tot alleen de dunne darm, dan is de calprotectinetest minder betrouwbaar.59 Bij verdenking van een diagnose van de ziekte van Crohn sluit een lage fecale calprotectinewaarde de ziekte met grote waarschijnlijkheid uit.60,61 Daarmee lijkt de fecale calprotectinetest zinvol om al of niet te besluiten voor een coloscopie bij volwassenen en kinderen.62
De immunochemische fecale occult bloed test (iFOBT)
Aantonen van occult bloed in de feces correleerde aanvankelijk niet erg goed met de bevinding van colorectaal carcinoom.63,64 De komst van immunochemische tests op de aanwezigheid van humaan hemoglobine in de feces (iFOBT) gaf echter grote verbetering.65
In de huisartsenpraktijk is inmiddels de combinatie van de twee fecale testen samen zeer effectief gebleken bij het uitsluiten van IBD èn Organic Bowel Disease (OBD) met een sensitiviteit van 97%.66 Wegens de lage specificiteit bleken daarmee de gezamenlijke tests echter zeer beperkt betrouwbaar om significante darmpathologie (IBD of OBD) aan te tonen.67 Door de invoer van een diagnostische strategie om significante darmpathologie uit te sluiten met gebruikmaking van de combinatie van de calprotectinetest en de iFOB-test in de huisartsenpraktijk is gebleken dat er 30% minder onnodige scopieën behoeven te worden verricht.68
IBD = Inflammatory Bowel Disease (specifieke darmontstekingen zoals colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn).
OBD = Organic Bowel Disease (darmafwijkingen zoals poliep, divertikel, adenoom en carcinoom).
IBD en OBD (beide samengevat) wordt ook wel significante darmpathologie genoemd.
Gebruik fecale test in de huisartsenpraktijk
In de huisartsenpraktijk kan de huisarts bij patiënten die bekend zijn met prikkelbaredarmsyndroom door middel van de negatieve fecale calprotectinetest een specifieke darmontsteking gemakkelijk uitsluiten. Deze test is het meest gevoelig in combinatie met de iFOB-test. Daarmee wordt ook significante darmpathologie uitgesloten. Als de calprotectinebepaling echter positief uitvalt, dan lijkt het zinvol om patiënten naar een MDL-arts te verwijzen voor een coloscopie (figuur 1).
Figuur 1 Stroomschema voor verwijzing van patiënten met chronische buikklachten naar de tweede lijn, om chronische darmontstekingen en organische darmpathologie op te sporen.
Bij een opvlamming van de ziekte van Crohn met diarree kan een gesuperponeerde infectie met Clostridium difficile-toxine soms de oorzaak zijn en heeft derhalve een feceskweek zin.69 Serologische biomarkers zijn voorlopig niet bruikbaar voor het stellen van een routinematige diagnose.
Uitbreiding van de ziekte
In ongeveer 10% van de gevallen zijn locaties van de ziekte van Crohn in de proximale dunne darm (bijvoorbeeld het ileum) niet meer zichtbaar voor de endoscoop. Bij diagnostische endoscopie vertoont circa 15% van de gevallen darmlaesies, perforaties, fistelvorming, flegmone of abcessen.70 Radiologische beeldvormende technieken zijn daarom belangrijke complementaire onderzoeken geworden bij de diagnose van de ziekte van Crohn. Met name de MRI-enteroclyse kan een goed beeld geven van afwijkingen in het ileum. Dit is een onderzoek waarbij voorafgaand aan de MRI de dunne darm via een sonde wordt gevuld met een contrastmiddel.
Histologische diagnose
Tijdens de endoscopie worden twee biopsieën genomen in vijf trajecten van het colon en ileum. Op basis van de histologische bevindingen kan de patholoog suggereren dat er sprake is van de ziekte Crohn of colitis ulcerosa. In 10% van de gevallen zal er sprake zijn van ‘indeterminate colitis’.
Behandeling van IBD
Soorten therapieën en werking
Aminosalicylaten
Tot deze groep middelen behoren mesalazine, olsalazine en sulfasalazine (tabel 4). Het werkzame bestanddeel is 5-aminosalicylzuur (5-ASA = mesalazine), dat uit olsalazine en sulfasalazine ontstaat door bacteriële splitsing in het colon. De voorkeur gaat uit naar mesalazine in verband met de geringe kans op bijwerkingen en de beschikbaarheid van rectale toedieningsvormen. De frequentie van bijwerkingen is bij sulfasalazine hoger vanwege de aanwezigheid van sulfapyridine; bij olsalazine staat diarree op de voorgrond.71
Tabel 4 Aminosalicylaten.
Bron: Farmacotherapeutisch Kompas71
Een rectale behandeling van een proctitis of een linkszijdige colitis met een aminosalicylaat is effectiever dan een orale behandeling. Zo nodig kan orale mesalazine worden gecombineerd met rectale mesalazine.21 Het gebruik van rectale toedieningsvormen kan op weerstand stuiten door algemene weerzin of door lokale irritatie of pijn of diarree die een goede toepassing onmogelijk maakt. Wisseling van toedieningsvorm en toedieningsweg kan het gebruikersgemak bevorderen.
De diverse preparaten zijn niet zonder meer uitwisselbaar vanwege pH-gevoeligheid en verschillende afgiftepatronen.71,72 Wanneer de huisarts de patiënt na een eventuele tijdelijke medicatiestop (‘drug holiday’) herstart op mesalazine is het van belang dat het eerder voorgeschreven preparaat weer wordt gegeven.
Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend. De werking is vooral van toepassing op het distale colon. De volgende mechanismen spelen een rol:
-
Remming van interleukine-1 en TNF-α-productie
-
Het wegvangen van vrije radicalen en oxidanten
-
Het remmen van de transcriptiefactor NF-κB en ontstekingsmediatoren
Corticosteroïden
Beschikbaar zijn de lokaalwerkende corticosteroïden beclometason, betamethason en budesonide en systemisch werkende corticosteroïden zoals betamethason en predniso(lo)n. Deze systemisch werkende middelen zijn effectiever maar veroorzaken ook meer bijwerkingen. Als bij milde tot matige ziekteactiviteit na 2 tot 4 weken geen duidelijke verbetering optreedt, wordt de behandeling met een lokaalwerkend corticosteroïd omgezet naar een systemisch werkend corticosteroïd. Bij gebruik van een systemisch werkend corticosteroïd kan in de regel het lokaalwerkend corticosteroïd worden gestopt. De corticosteroïdkuur wordt niet langdurig voortgezet en stapsgewijs afgebouwd.
Immunosuppressiva
Azathioprine, mercaptopurine (off-label) en tioguanine (thiopurine) worden vooral ingezet als onderhoudsbehandeling, omdat het effect pas na enige tijd intreedt. Tioguanine wordt beter verdragen dan de eerste twee. Het is raadzaam het gebruik van purine-antagonisten langdurig (bijvoorbeeld ten minste 4 tot 5 jaar) voort te zetten. Een belangrijke beperking hierbij is, dat in deze lange periode bij meer dan de helft van de patiënten bijwerkingen optreedt. Met therapeutic drug monitoring kan een purine-antagonist gerichter worden ingezet indien de behandeling faalt of niet verdragen wordt.
Ciclosporine en tacrolimus (calcineurineremmers) zijn effectief voor remissie-inductie bij patiënten met een ernstige opvlamming, die niet reageren op intraveneus toegediend prednisolon. Ciclosporine is niet geregistreerd voor deze indicatie, maar wel uitgebreid gedocumenteerd.
Integrineremmer vedolizumab
Vedolizumab is het eerste middel uit een klasse van middelen met een nieuw werkingsmechanisme: de blokkade van het leukocyttransport van bloedbaan naar darmweefsel. Het middel is effectief als remissie-inductie maar ook als onderhoudsbehandeling voor patiënten met matig tot ernstig colitis ulcerosa of ziekte van Crohn die ontoereikend reageerden op, niet meer reageerden op of intolerantie vertoonden voor conventionele therapie of een TNF-α-blokker.
TNF-blokkers
Biologicals zoals adalimumab (subcutaan), golimumab (subcutaan) en infliximab (intraveneus) kunnen bij matig tot ernstig actieve colitis ulcerosa inductie van remissie bewerkstelligen. Daarnaast zijn TNF-α-blokkers effectief als onderhoudstherapie. Deze middelen lijken voor matig tot ernstig actieve (niet-gehospitaliseerde) colitis ulcerosa onderling vergelijkbaar effectief. Bij de keuze van een TNF-α-blokker kan de toedieningswijze een belangrijke rol spelen. Van infliximab zijn biosimilars beschikbaar; switchen naar en tussen biosimilars is mogelijk, mits de patiënt goed is geïnformeerd en adequaat klinisch wordt gemonitord, bij voorkeur in het kader van onderzoek.
Er is momenteel discussie omtrent een step-up-aanpak (accelerated use) en top-down-therapie. De aanpak in de oude richtlijn is step-up, die goedkoper is, waarbij op soms hele lange termijn sprake is van klachtenafname en waarbij het er ook op lijkt dat er vaker blijvende (te voorkomen) schade optreedt van het (diepere) darmslijmvlies en dus vooral van belang bij de ziekte van Crohn.73 Top-down is weliswaar duurder, maar lijkt efficiënter.74 Consensus wordt verwacht na meer onderzoek. Infliximab is effectief bij fistels (bij de ziekte van Crohn), de kans recidief is echter groot. In geval van colitis ulcerosa én corticosteroïdintolerantie is infliximab een goed alternatief om remissie te behouden.
Antibiotica
Antibiotica komen niet in aanmerking als therapeutische indicatie voor IBD.
Anti-diarreemiddelen
Anti-diarreemiddelen kunnen incidenteel symptomatisch erg nuttig zijn. Bij hinderlijke klachten is motiliteitsremming door loperamide mogelijk. Bij dehydratie is orale rehydratie vloeistof (ORS) een goede optie. Adsorbentia zoals geactiveerde kool worden afgeraden in verband met onbewezen effectiviteit en eventuele toxische bijwerkingen.
Voeding en dieet
Adviezen ten aanzien van voeding en dieet zullen zich beperken tot individuele adviezen waarbij vooral de ervaring van de patiënt zelf richtinggevend is. Er is geen consensus over een bewezen positief effect van voedingsstoffen op colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn.
Algemene aanwijzingen bij de keuze van het middel
Bij de behandeling van de inflammatoire darmziekten of Inflammatory Bowel disease (IBD) is de keuze van het geneesmiddel mede afhankelijk van de locatie (figuur 2), uitgebreidheid en ernst van de ontsteking, het verwachte beloop en de respons op eerdere medicatie. Het behandeldoel is steroïdvrije remissie.21
Ondanks medicamenteuze behandeling moet er nog steeds rekening gehouden worden met 30-50% kans op recidieven.
Figuur 2 IBD en darmlocatie. De Europese organisatie voor de ziekte van Crohn en colitis (European Crohn's and Colitis Organisation, ECCO) heeft een praktische E-guide ontwikkeld met informatieve stroomschema’s voor de behandeling van IBD.75
Er bestaat een verschil in de behandeling met verschillende middelen op basis van de wisselende zuurgraad in het maagdarmkanaal (figuur 3). Deze topografie van de ziekte kan dan helpen om te kiezen uit een van de middelen uit de groep van de aminosalicylaten.
Alle preparaten bevatten als basisstof mesalazine, maar het grote verschil zit in de farmaceutische vorm van het preparaat. Door onder andere de gevoeligheid voor pH ontstaat er een sterk gedifferentieerd afgifteprofiel van de verschillende middelen. Dit is bepalend voor welk middel het beste bij welke patiënt kan worden voorgeschreven. Figuur 4 geeft een overzicht van de beschikbare orale mesalazine-bevattende geneesmiddelen met pH-afhankelijk en/of gereguleerd afgiftesysteem. Er wordt aangegeven waar in het darmstelsel het werkzame bestanddeel vrijkomt.72
Figuur 3 Darmlocatie en pH.
Therapietrouw
Vanwege een betere therapietrouw bestaat er een voorkeur voor geneesmiddelen die éénmaal daags gebruikt behoeven te worden. Bij ziektesymptomen en 2 à 3 maal daags medicatiegebruik bouwt de patiënt zelf de medicatie vaak te vroeg af, terwijl verslechtering dan mogelijk al weer op de loer ligt. Het aantal innamemomenten per dag en het aantal in te nemen eenheden per keer zijn onafhankelijke factoren die de compliance beïnvloeden. De moderne orale mesalazinepreparaten kunnen eenmaal daags gegeven worden.
Figuur 4 Orale mesalazine-bevattende geneesmiddelen met pH-afhankelijk en/of gereguleerd afgiftesysteem.
Bron: Handleiding Geneesmiddelensubstitutie72
Tabel 5 Medicatie tijdens zwangerschap en borstvoeding.
Bron: C.J. van der Woude
Verschil in keuze van middelen bij colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn
Bij de behandeling van colitis ulcerosa wordt in de milde en matige vorm standaard gestart met mesalazines. Corticosteroïden worden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. Mesalazine en TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Sulfasalazine veroorzaakt meer bijwerkingen en bij olsalazine staat diarree op de voorgrond. De diverse preparaten zijn niet zonder meer uitwisselbaar vanwege verschillende afgiftepatronen.71,72 Mesalazinezetpillen komen uitsluitend in aanmerking indien sprake is van proctitis.
Bij behandeling van de ziekte van Crohn worden corticosteroïden toegepast voor remissie-inductie en immunosuppressiva als onderhoudsbehandeling. TNF-α-blokkers kunnen in beide fasen van de behandeling worden gebruikt. Mesalazine wordt nog maar zelden gebruikt voor de behandeling van de ziekte van Crohn. Bij de behandeling van de ziekte van Crohn heeft het de voorkeur om medicatie voor te schrijven of aan te passen nadat een evidence-based diagnose is gesteld op basis van bepaling van ontstekingsmarkers en coloscopie. Indertijd heeft de SONIC-studie ondersteuning geboden om niet uit te gaan van de klinische blik: ‘clinicians are often poor judges of disease activity’.76 Uit een systematische review was eerder al gebleken dat remissie van de klachten bij de ziekte van Crohn ook werd bereikt bij 18% van de patiënten aan wie een placebo was voorgeschreven.77
Bij milde ileocoecale ziekte van Crohn (CDAI = 150-220) heeft bij milde klachten budesonide (oraal 9 gram per dag) de voorkeur boven prednison. Budesonide is inferieur aan conventionele steroïden in geval van matige tot ernstige klachten (CDAI > 300).78 Budesonide heeft echter minder bijwerkingen en van de groep met milde klachten met ileocoecale ziekte van Crohn is minstens de helft na 8 weken in remissie.79 Bij milde klachten heeft mesalazine (4 gram per dag) naast budesonide ook de voorkeur boven prednison.80,81 Er is echter discussie of mesalazine bij de ziekte van Crohn nog wel een plaats heeft in het behandelschema (dit in tegenstelling tot de toepassing van mesalazine bij colitis ulcerosa).71
Bij matige en ernstige ziekte van Crohn lijkt prednison als startmedicatie de voorkeur te hebben boven budesonide, hoewel laatstgenoemde minder bijwerkingen heeft. Voor metronidazol en ciprofloxazine is geen plaats meer in de behandeling, omdat er geen aantoonbare verbetering boven placebo wordt gezien en er teveel bijwerkingen optreden.82
Bij matige ileocoecale ziekte van Crohn (CDAI = 220-450) is budesonide of prednison de startbehandeling. In geval van corticosteroïdintolerantie kan gekozen worden voor een immunomodulator zoals purinethol of een biological zoals infliximab of adalimumab.83 Na steroïdtherapie (al of niet gecombineerd met immunomodulatoren) is circa een kwart van de patiënten na een jaar nog in symptomatische remissie.84 Door toevoeging van anti-TNF is het goed mogelijk gebleken om remissie te stabiliseren bij een lagere prednisondosering. Een te snelle afbouw is gerelateerd aan snellere exacerbatie. Voeding als monotherapie of antibiotische therapie of ileocoecale chirurgie hebben geen plaats bij matige ziekte van Crohn.
Therapie bij ernstige ziekte van Crohn (CDAI > 450) is voorbehouden aan de MDL-arts die hiervoor altijd prednison als startmedicatie zal hanteren. Afhankelijk van de situatie wordt simultaan gestart met een immunomodulator als purinethol of thiopurine, waarvan de werking pas na 4 tot 6 weken merkbaar is. Als immunomodulatie te kort schiet volgt behandeling met een biological of biosimilar. Hiervan zijn er in recente jaren steeds meer op de markt gekomen, waardoor het spectrum van behandelmogelijkheden veel beter wordt. Bij de ziekte van Crohn met lokalisatie in het colon komt systemische corticosteroïd therapie in aanmerking.
Conclusie
Colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn kunnen in ernstige vorm invaliderende ziekten zijn met hoge ziektelast en zeer slechte kwaliteit van leven. In geval van een milde vorm zijn beide ziekten met bestaande geneesmiddelen redelijk tot goed te behandelen. Tevens hebben beide ziekten een verschillende uitingsvorm, genese, ziektepatroon en spreiding in de tractus digestivus. Ten aanzien van de medicamenteuze therapie zijn er verschillen in aanpak, maar er is ook overlap.
Overlapsymptomen met prikkelbaredarmsyndroom zijn frequent. Met behulp van de fecale calprotectinetest is de huisarts in staat om IBD uit te sluiten. Tevens kan de huisarts bij de follow-up van een patiënt met bekende IBD een belangrijke rol spelen door in voorkomende gevallen een exacerbatie al vroeg vast te stellen of onwaarschijnlijk te maken. De hoogte van de calprotectinewaarde speelt hierbij een prominente rol.
Het is belangrijk dat de huisarts op de hoogte is van diagnostiek, verwijzing, monitoring en follow-up van specifieke chronische darmontstekingen. Toenemende samenwerking tussen MDL-arts en huisarts door middel van onderlinge transmurale afspraken zou kunnen leiden tot efficiënte behandeling, follow-up en monitoring van IBD.
Casuïstiek
1
Casus I – 56-jarige vrouw met prikkelbaredarmsyndroom
Casus II – 48-jarige man bekend met colitis ulcerosa
Casus III – 52-jarige vrouw met wisselende buikklachten
Casus IV – 21-jarige vrouw met gewrichtsklachten
1.1
Iris Derksen is 21 jaar. Zij kreeg langzamerhand last van ‘slecht lopen’. De laatste 3 weken verergerden de klachten; om te kunnen lopen kon zij alleen met extra krachtsinspanning het ene been voor het andere zetten. Zij dacht dat het te maken had met een overbelasting door hockey. Pijn in de heupen of elders had ze niet. Zij consulteerde de huisarts. Deze vond bij onderzoek geen afwijkingen. De huisarts adviseerde haar om rustig aan te doen, even geen hockey en forse inspanningen voorkomen. Iris werd na een week teruggevraagd, om haar klachten dan eventueel beter te kunnen duiden.
1. Waar denkt u eventueel aan?
Controleer uw antwoord
Eventueel status na trauma bij hockey.
1.2
Iris kwam niet terug na een week, want met ‘ontzien’ ging het weer iets beter. Echter 6 weken later bemerkte zij een gezwollen rechter knie, ondanks rust houden. Mogelijk was de klacht te herleiden naar de recente botsing op het hockeyveld. De knie was iets rood, maar amper pijnlijk. De huisarts vermeldde ‘lichte hydrops’ en adviseerde proefmedicatie van ibuprofen 200 mg tweemaal daags gedurende 5 dagen.
2. Welke diagnose komt er in u op?
Controleer uw antwoord
Traumatische meniscuslaesie bij hockey; artritis.
1.3
Twee weken daarna consulteerde Iris opnieuw de huisarts met klachten van dunne ontlasting, circa driemaal daags sinds een week. Zij had dit wel vaker, maar dan enige dagen. Dit duurde iets te lang en er kwam ook veel slijm mee, maar geen bloed. Ibuprofen had niets geholpen en de knie was nog iets meer gezwollen, meer pijnlijk en nog steeds een beetje rood. De huisarts wilde meer informatie en liet bloed prikken: BSE=80, CRP=120, Hb=7,2, leucocyten=14, trombocyten=N. De huisarts besloot tot verwijzing naar de orthopeed en zag het voorgaande knietrauma als oorzaak van de klachten waarbij diarree op basis van ibuprofengebruik. De huisarts adviseerde Iris om te starten met loperamide.
3. Welke diagnose komt er nu in u op?
Controleer uw antwoord
Diarree op basis van NSAID-gebruik. En gewrichtsklachten op basis van artritis.
1.4
4. Wat valt u op aan de laboratoriumwaarden?
Controleer uw antwoord
Te hoge waarden voor een ‘gewone diarree’ op basis van NSAID-gebruik.
Er zou sprake kunnen zijn van mogelijke artritis of een systeemziekte.
1.5
Twee weken later kwam Iris op de polikliniek orthopedie. Voordat de scopie plaatsvond werd er eerst een X-knie en een MRI-scan ingepland. Bij onderzoek was er sprake van calor, hydrops, lichte functio laesa, geen roodheid meer, maar wel lichte pijn. De X-knie en MRI-scan vertoonden geen afwijkingen. De orthopeed verwees Iris, na overleg met de huisarts, naar de reumatoloog.
5. Waarom werd er naar de reumatoloog verwezen?
Controleer uw antwoord
Er werd naar de reumatoloog verwezen vanwege trauma in de anamnese (waardoor mogelijk blijvende knieklachten kunnen ontstaan) en om meniscusletsel aan te tonen. De reumatoloog werd vervolgens gevraagd om artritis uit te sluiten.
1.6
Na een week was er nog steeds sprake van dunne ontlasting met slijm en gewrichtsklachten bij een fors verhoogde bezinking. Iris vertoonde klachten van malaise, moeheid en wisselende temperatuursverhoging. Na één consult verwees de reumatoloog Iris naar de MDL-poli voor een coloscopie.
6. Welke diagnose zou u vermoeden?
Controleer uw antwoord
De ziekte van Crohn. Bij coloscopie werden darmslijmvlieslaesies gevonden, die passen bij de ziekte van Crohn. Na 15 weken werd de diagnose duidelijk.
1.7
Na inmiddels 15 weken verder te zijn, consulteerde Iris de MDL-arts voor coloscopie, waarop de diagnose Ziekte van Crohn werd gesteld. De behandeling bestond uit prednisontabletten. De diarree stopte en de knieklachten verdwenen binnen één week.
7. Hoe vaak gaat de ziekte van Crohn samen met gewrichtsklachten?
Controleer uw antwoord
Bij colitis ulcerosa heeft circa 20% een artropathie van de grote gewrichten. Voor de ziekte van Crohn is geen duidelijke validatiestudie bekend.
FTO Onderwerpen
13 juni 2019
Laatst bijgewerkt: 10 augustus 2023
FTO
MDL
Darm